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生命科学の冒険者
ようこそ、生命科学の冒険者へ。
プレゼンターのあきです。
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この番組では、生命科学における画期的なブレイクスルーを成し遂げた偉大な研究者たちの人生と、その背後にあるドラマをお届けします。
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というところでですね、前回はですね、ついに坂口先生がノベル賞を受賞しましたよ、というところの話をさせていただきました。
もうあれ受賞しましたの回だったんだ。
そうですね。
これが受賞につながりますで、今回は受賞の話かと思ってた。
受賞の話というか、受賞式の話はもう盛んに報道されているから、とりあえず受賞につながる研究をしましたという話ですね。
今回は同時受賞されたホックスP3遺伝子を見つけたフレッド・ラムズテル博士とメアリー・ブランカウ博士についてですね、
前回はちょろっと紹介しただけという感じで、時系列もぐちゃぐちゃだったんでですね、それをきちんと整理してお話をさせていただきたいなというふうに思います。
フレッド・ラムズテル博士とメアリー・ブランカウ博士、こちらはアメリカのシアトルにあったイミューネックス社という会社の同僚として、
最初はスカフィーマウスの原因究明と、途中から人間のアイペックス症候群の解析を共同で行うということになります。
彼らがどのように協力して謎を解明したのかという経緯をお話しさせていただきたいと思うんですけれども、
2000年頃、2人は同じチームでスカフィーマウスという、先に紹介した全身にひどい炎症を起こして死んでしまうという謎のマウスの遺伝子解析を行っていました。
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ブランカウ博士は論文の筆頭著者という、一番最初に名前が出てくる形なんですけれども、
それとラムズテル博士が研究を指揮する立場、シニアオーサーというような形で、このゲノム解析に挑んだという形になります。
彼らはゲノム情報を解析した後に、マウスから人間への橋渡しというようなところで、
マウスの病気の原因遺伝子を見つけて終わりというところで留まらなかったというところが彼らのすごいところですね。
2001年にスカフィーマウスの原因遺伝子を特定して、それをFOXP3というふうに彼らは名付けます。
ラムズテル博士たちは、このマウスの症状、下痢とか糖尿病出身が起こるというのは、
人間の原因不明の難病のアイペックス症候群にそっくりだということに気づきます。
そこで共同解析というような形で、2人はワシントン大学の小児科医のロバート・ウェルデン博士に協力を依頼しまして、
世界中のアイペックス患者の男の子からサンプルを集めるということをします。
マウスと同じようにFOXP3遺伝子が人間の患者でも壊れているということを共同で証明したという形になります。
この研究成果は2001年の学術誌のNature Geneticsという雑誌に掲載されます。
まずブランカー博士とラムズテル博士のチームがマウスのFOXP3の変異を報告するという形で、
同じように彼らも加わった共同研究チームが人間のFOXP3遺伝子とアイペックス症候群に関連しているということを報告しました。
これによって、人とマウス、種の壁を越えて一つの遺伝子が免疫の暴走を起こしているということが世界に示されたという形です。
逆に言うとFOXP3遺伝子が壊れていなければ免疫の暴走が止められるということが分かったという形です。
ブランカー博士は、週年の遺伝子マッピングに参加しました。
坂口先生もSKGマウスの遺伝子のどこが壊れているのかを探しました。
それと同じようなやり方でFOXP3遺伝子にたどり着いたという形になります。
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ラムズ・デル博士は、広い知見からこれが人間のアイペックスと同じだろうということで、そこにつなぎ合わせたというようなところで機能解析をリードしたところになります。
このアイペックス症候群の原因を突き止めるというところなんですけれども、
スカフィーマウスから人間のアイペックス症候群につながるというところで、
ここでもう一人の登場人物が関わってきます。
それがハンス・オックス教授という方が、ここの病気に関わっています。
ハンス・オックス教授は、ワシントン大学とシアトル子ども病院で、
生まれつき難病がある、免疫に問題がある子どもたちを長年見てきたこの分野の研究者兼先生であったというところです。
臨床医であったということになります。
彼は病気に対して治療を行うだけでなく、なぜこの子が病気になるのかという原因遺伝子を探そうという非常に研究的な思考を持ったお医者さんでした。
ここに若き日のウィルデン博士やベネット博士が集まって、研究がスタートしていくということになります。
アイペックス症候群は非常に稀な病気になり、一人のお医者さんが一生のうちに一人出会うかどうかというような難病です。
症例数が集まらないということになります。
生まれてすぐに亡くなっちゃうというのもありますね。
そこでオックス博士たちは世界中の免疫学者や小児科医のネットワークを使って、この症状に当てはまる赤ちゃんはいませんかというような形で呼びかけを行います。
捜索の基準となった特徴は男の子であることです。
これは男の子がそういった症状を持っていたらX染色体連鎖の疑いがあるということです。
生後間もなく激しい下痢とひどい失神が出ているということ。
それから赤ちゃんなのに一型投入病を発病しているということです。
これを条件に集めていきます。
スカフィーマウスの場合は実験動物なので、次々マウスを産ませれば同じ検体はすぐ探せるわけですけれども、
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人間の場合はなかなかそうはいかないというところでもありますので、世界中に呼びかけたということになります。
とにかく症例数を集めてサンプルを集めようということです。
この呼びかけに応じてアメリカ国内だけでなく、ヨーロッパや中東などからも世界中の医者が
私の患者がこれに当てはまるかもしれないという形で連絡をします。
日本でもアイペックス症候群8家計知られているらしくて、そのサンプルも集めたそうです。
ベネット博士は送られてきた血液からDNAを取り出して、家計図を書き込んで、
病気の原因となる遺伝子がX染色体上のどこにあるのかを絞り込むということを解析を続けていくということをします。
とりあえず地図を作って、そこからどこにどの遺伝子が乗っているのかをマッピングしていくということをするわけです。
さらにそこのどこが壊れているのかを絞り込んで見ていくというような解析をしていくということです。
ちょうどその頃、隣のビルにあったイムネクス社のラムズデル博士たちがスカフィーマウスの遺伝子を絞り込んでいました。
両チームの情報を付け合わせてやってみると、マウスの異常箇所と人間の異常箇所がピタリと一致したという形になります。
2000年の終わり頃に、ベネット博士がアイペックス患者のFOXP3遺伝子の配列の一つを読み取っていたときに、
ついに正常な人とは違う変異が起こっているということを発見しました。
結局スカフィーもアイペックスも両方ともFOXP3だということが原因遺伝子だということが分かったという形になります。
この瞬間、何十年にもわたって原因不明の呪いのように、多くの赤ちゃんの命を奪ってきた病気がたった一つの遺伝子の故障であるということが証明されたということになります。
このFOXP3がアイペックスの原因だということが分かったことによってどういったことができるようになったのかというと、
まず診断を可能にしたということです。
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遺伝子を見れば診断が可能になりましたので、それまで原因不明で亡くなっていた赤ちゃんが、遺伝子検査によって即座に診断できるようになったという形です。
治療の道を開いたということで、遺伝子のブレーキのTレグがいないということが分かりました。
そのために骨髄移植で正常なTレグを補充するという治療法が確立されたということになります。
今までは生まれてすぐに原因不明で、しかも受毒な自己免疫疾患を起こして亡くなってしまうかわいそうな赤ちゃんが診断できて救うことができるようになりました。
ここから将来の話も踏まえて、Tレグも踏まえた治療の話をしていきたいと思います。
今は骨髄移植でやるということになりますが、骨髄移植も型が合うのかという問題もありますし、型が合う骨髄が見つかるのかという問題がありますし、
あとは移植したアーコス水も遺伝子的に全く本人のものではないので、ずっと一生免疫抑制剤を飲み続けないといけないという問題もあります。
さかぐち先生が前回やりましたが、普通のT細胞にFOXP3を入れたらTレグに変身するという実験をされていましたが、
これを薬として使えないか、つまりは患者さんのT細胞を取ってきて、それをTレグに作り変えて体に戻してやるというようなことができれば、
それはもう患者さんの体から作ったTレグなので、明記反応が起こらないと。
他人の骨髄を入れるよりよっぽど変化が少ないということですね。
そうですね、そういうことになります。
ということができないかというので、これを治療に応用しようという形で、
このiPEX患者さんにやって、今まさにやっているというところになります。
これは今まだ研究段階ということで、実用化されている?
これはとりあえず次世代治療というような形で、エンジニアドTレグという言い方をするんですけれども、
外から作ったTレグ、人工的に作ったTレグという形で、スタンフォード大学のマリア・グラッツヤ・ロンカ・ローロ教授、
イタリア系なのかな、そんな感じの名前ですけれども、
彼女もTレグ研究者の世界的な権威の方なんですけれども、
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この方たちが中心に進めているのが、自分のT細胞を改造するという治療になりまして、
患者さん自身の血液から通常のCD4プラスのT細胞を取り出してくるという形ですね。
これを無害化したレンチウイルスベクターというウイルスを使って、
ここにFOXP3遺伝子を入れてやるということをします。
遺伝子が入れられたCD4プラスのT細胞は、Tレグへと変身するという形になります。
この作業は体外で行いますね。
体外で取り出してきて遺伝子を流し込んでやると、
Tレグに変わったものを再び患者さんの体に戻してやるという形になるんですけれども、
これは先にも述べた通りで拒絶反応がゼロでした。
狙い通りに患者さんの体内でかけていたTレグをピンポイントで補助することができるので、
病気が根本的に解決できたというような形で、
これはまだ現段階では臨床試験、いわゆる治験が行われている段階になります。
ただ非常に結果はクリティカルで、
重く作用なしに全身の炎症が劇的に改善したというような報告が相次いでいるという形になっています。
この治験が認められていけば、きちんとした治療として確立していくだろうということで、
1949年に見つかったスカッフィーマウスの謎が2001年の遺伝子の特定、
それから2003年の坂口先生の証明を経て、
治療法としてまさに今、子どもたちの命を救う、
アイペックス症候群の子どもの命を救う現実の医療になるということになりました。
男の子にだけ特異的に発症するわけなので、X染色体に乗っている病気という形ですよね。
ということで、アイペックス症候群でお子さんを亡くしたことがあるお母さんというのは、
私のX遺伝子のせいで、男の子が生まれた場合には2分の1の確率で絶対死んじゃうんだということが分かっちゃうので、
子どもを作るのに躊躇するということにもなりますけれども、
そういった躊躇も治療法ができたことによってなくなるのかなと思います。
将来的には最初からゲノム編集という技術も出てきていますので、
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受精卵のDNA自体を最初から正常なフォックスピースに書き換えるということで、
受精卵の段階で治療してしまって、最初から病気を持っていない子どもを産ませるということもできるのかなと思います。
はい。
それで、他にTレグが坂口先生が見つけたことによってどういったことができるのかということを
いろいろお話をさせていただきたいと思うんですけれども、
まず一つは、期待されているのががん治療になります。
これはTレグというのはがん細胞を逆に守っちゃうということをします。
がん細胞は非常に賢くて、自分の免疫細胞に攻撃されないように
このTレグを自分の周りに呼び休めて、僕は普通の細胞だよと。
だから免疫細胞に攻撃させないでくれという形でTレグにお願いするということをします。
そうすると、キラT細胞ががん細胞を倒そうとして近づいていっても
その周りにはTレグがいっぱいいるので攻撃やめなさいという形でブレーキをかけてしまうということで
免疫が働かなくなってしまってがんがどんどん大きくなってしまうというようなところが起こってしまうんですけれども
ここで坂口先生たちは今がん治療に対して取り組んでいることとしては
まずがん患者さんの中のTレグを殺してしまえばいいじゃないかと
それでがん細胞に対して免疫を働かせてやればいいじゃないかという考え方があると思うんですけれども
Tレグ自体を全部消してしまうと今度は患者さんの中でスカフィーマウスとかアイペックス患者と同じようなことが起こってしまいます。
要はがん細胞だけじゃなくて自分の細胞も攻撃してしまうということが起こってしまうという形ですね。
なので単純にTレグだけを取ってしまうと良くないということで
Tレグの中で表面目印というのがあるんですけれども
そこをターゲットにした抗体を使ってがん組織にだけ潜むTレグを居なくさせるというようなことをします。
ちょっとここの機構は難しいので説明は詳細省くんですけれども
とにかくがん細胞だけを守っているやつらを殺すという形ですね。
それで他の自己免疫疾患から守ってくれているTレグは残しておくということで
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そうやって取り除いてやるとキラーT細胞が直接がんをまた攻撃できるようになりますので
一気にがんの腫瘍が縮小するということが起こります。
あとは免疫チェックポイント阻害薬との併用というような形で
オプチーボ本書タスク先生が発見されてノベル賞を取られていますけれども
オプチーボという免疫チェックポイント阻害薬ですね
これはキラーT細胞が攻撃しまくると疲れてしまうんですね。
これをオプチーボ自体は疲れをとってやるというか
それでまた再び攻撃できるようにしてやれるというような形の薬な部分もあるんですけれども
これをTレグのブレーキを外す薬ですね
さっきがんの周りにだけいるTレグを殺す薬と組み合わせて使ってやると
がん細胞を守っているバリアを壊しながら攻撃力も高められるというような形で
そういうような併用の使い方もできるのかなという形で
いろいろと試されているところになります。
あと面白いのがブレーキをアクセルに変えるという
Tレグというのはブレーキ薬の細胞ですけれども
この性格を書き換えるというような手法も考えられています。
まずある特殊な化合物薬を使ってがん組織の中だけで
Tレグの指令党であるFOXP3の働きを弱めてやることをします。
そうすると坂口先生の前回紹介した実験を思い出してほしいんですけれども
CD4ポジティブの細胞に対してFOXP3を入れてやると
Tレグになっちゃうというのがありましたけれども
今度逆にTレグの細胞の中のFOXP3の働きを取り除いてやると
CD4になるんですよね。
要はキラーT細胞、ヘルパーT細胞になるという形になります。
なので逆にブレーキ薬だったのが攻撃薬に切り替わっちゃうということが起こりまして
それでがん細胞を攻撃し始めるという形ですね。
もともとがん細胞を守っているはずだったTレグを
逆に攻撃薬にしてしまうという逆転発想で
がんを殺すという作戦も考えられて
これもいろいろと試されているところになります。
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こんな感じでがんに対してTレグは非常に有効な治療として
使えるんじゃないかということになっています。
そもそもがん細胞が何で大きくなるのかというのは
人間の免疫細胞がきちんと働いていれば殺されるべきがん細胞が
Tレグが守っている側面も非常に大きいという場合もあるということなので
そのTレグをどうにかしてやるとがん細胞を免疫で攻撃させて
縮小させてやることができるという形で
今最新の治療として非常に注目されて
また研究をされている分野になりますよというところですね。
その他の病気への応用というところなんですけれども
がん以外にもいろいろと考えられています。
臓器移植の脱免疫抑制剤として期待されているというのもあります。
臓器移植をするとそれはもともと他人のものなので
体が異物だという形で反応してしまって
拒絶反応というのが起こります。
なので患者さんは一生免疫抑制剤を飲み続けないといけないという問題があります。
免疫抑制剤はある程度免疫の力を落としてしまうものでもありますので
他の感染症にかかりやすくなったりとか
ちょっといろいろとリスクも出てくるんですね。
なんですけれども移植する臓器と一緒に
その臓器を仲間だと認識させるように教えたTレグを同時に移植するということをすると
そうするとこれが成功すれば薬を飲まなくても拒絶反応が起きないというようなこと
これいわゆる免疫関与なんですけれども
そういったことを作り出すことができます。
これは結構研究が進んでいて実用化が近いかなというふうに言われています。
あとは自己免疫疾患の根本治療というような形で
いわゆる流待ちとかは特定の場所で関節でブレーキが効かなくなっていることが原因なので
Tレグのブレーキがなくなっちゃって関節を攻撃しているという形になりますので
患者さんから取り出したTレグを体外で大量に増やして患者さんに戻してやると
もしくは関節とか水蔵なんかで自己免疫疾患が起こりやすい場所に対して
そこの部分で働くように改造したTレグを作り出して
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その暴走している部分を止めてやるというような治療法も考えられています。
これも結構研究が進んでいるような形になりますね。
あと坂口先生が子どもさんからのインタビューに答えていて面白かったんですけれども
花粉症の治療をお子さんが小学生からの質問というような形で
坂口先生は花粉症ですか?性虚性T細胞で花粉症が治せるようになったら
その治療をしてみたいですか?という質問をされていて
坂口先生はそれはぜひ過激な体に対する副作用とかが起きないのであれば
ぜひやってみたいですねって笑いながら答えてられましたけれども
そういったアレルギー反応なんかも克服できないかなという形ですね。
Tレグ自体に花粉とかピーナッツとかアレルギー反応を起こすような物質は
敵ではないというふうに教え込ませてやって体に戻してやるということをしてやると
花粉とかピーナッツとかそういった物に反応してしまう人も
その免疫細胞に対してTレグが抑え込んでくれるので
これも治る可能性が出てくるかなというところですね。
特に花粉症なんかすごい患者さんの数多いので
こういった形で根治治療ができてしまえばですね
一回花粉を自分の細胞を取り出して
花粉を敵ではないという形で教え込ませて
それをまた体に戻してやればですね
残りの人生ずっと花粉に反応しない体になりますので
これはもう本当に僕も花粉症なんでですね
ぜひやってほしいなと。結構お金がかかりそうな気がしますけれどもね。
それから他にも認知症は脳の中で慢性的な炎症が起こっているというのが
病気を悪くしているということが最近分かってきてまして
炎症が起こっているというのは免疫細胞が働いているという証拠になりますので
その部分にTレグを送り込んで脳の中の炎症を沈めるということで
記憶障害の進行を遅らせることができないかなという形になっていますね
こんな感じでTレグは最新医療の中で注目されまくっている細胞になります
これだけいろんなメジャーな疾患の治療法として有効であろうという
研究が出ているとなると、論文の引用件数が1万4千件となるのもうなずける気がします
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そうですね。多分全ての病気に対してTレグを何かしてやるとうまいこといくみたいな
ぐらい大口叩いてもいいぐらい大きい発見をしたんですね
そうですね。今や新しい治療法を考える上で
Tレグがどういうふうに動いているのだろうかというところも
必ず見ないといけないレベルに来ているのかなとは思いますね
なので逆に言うと、Tレグを抑制すると
健康を抑制するみたいな病気を抑制するということができるのかなと思います
本当に1万4千件の引用件数は伊達ではないなとか
まだまだ増えそうな気がしますね
本当に新しい治療法とかが出てきたときに
Tレグの状態は見たの?というのがレビュアに必ず聞かれるぐらいな感じになるかなという気がしますので
本当に世界を変えた素晴らしい研究かなと思います
すいません、ちょっとそこまで大きいことなのかどうなのか
ちょっと今盛り上がっているからね、気持ちが
でっかく言い過ぎたのかもしれないけど
でも本当にそれぐらいのことなんじゃないかなというふうには思います
最新の疾患の研究をするときに
確かに当然前提としてTレグのことを触れているよねみたいな
ふうにはなりそうだよね
なりそうですね
というかなっているんでしょうね、おそらく
だからこそ14000件も引用されているのかなという形ですね
坂口先生はTレグを操ることは
免疫のボリュームつまみを操作することと同じだというふうにおっしゃってまして
免疫はオンとオフだけではないんだよと
Tレグを下げたり上げたりというような形で
ちょうど良い状態に調整してやることができればですね
いろんな病気の解決につながるのかなというところで
Tレグをいろいろと免疫のボリュームとして使ってやると
それでうまく量を調節してやるということが非常に重要なのかなというふうに思います
というところで締めたいと思います
はい、これでシリーズが終わる?
そうですね、今回の坂口先生のシリーズは
このTレグを操作することは免疫のボリュームつまみを操作することと同じだという
言葉を持って締めくくりたいと思います
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こんな締めでいいのかな
すみません、坂口先生おめでとうございました
これからも私の花粉症やら未来の誰かのがんやら
治していただけたら幸いです
はい、というところで終わりたいと思います
ありがとうございました
ありがとうございました