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生命科学の冒険者
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では、前回、坂口先生のチームが作り出したリュウマチを発表してしまうマウス、SKGマウスですね。
これを坂口先生のチームは作り出したという、T-REG以外にも実はすごいお仕事をされているんだよということを解説させていただきました。
今回、またT-REGの話に戻りたいと思います。
T-REGですね。CD4がポジティブで、CD25がポジティブというところまで追い詰めたよという話をしましたけれども、
そもそもですね、このマーカーと言われているCD4とかCD25とかっていうのって何やねんというところをお話ししたいと思います。
このCD4とかCD25っていうのは、細胞の表面に引っ付いているタンパク質なんですけれども、
細胞膜にイカダのように浮かんでいるタンパク質、細胞表面タンパクっていうんですけれども、
細胞はですね、細胞の中は浸水性で、浸水性っていうのは水のような、ジュースのようなものです。液体です。
その外側が液体がですね、境界がないとダメなので、油の膜で覆われているような形になっています。
この油の膜が細胞膜なんですけれども、
それでですね、この磷脂質って言われる油の膜の中に覆われていて、
油の膜が細胞膜なんで、
これ油が素水性ですね。水をはじく感じ。
中は浸水性で、浸水性というか水分、水成分みたいな感じになるので、
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これで細胞の中と外を分けて、その間をですね、こういうタンパク質がつないでます。
細胞の内側と外側をゲートのような役割をしたりとか、
あとは細胞と細胞が会話するための、いろいろな物質をやりとりするためのゲートが開いていたりとか、
っていうような形で、内と外をつなぐためのものとして、こういったものが存在することが多くて、
あとですね、他の細胞に対して、僕はこういう細胞だよっていうために、
知らせるための目印みたいなものになっていることもあります。
そういうような形で、細胞表面タンパクっていうふうに言うんですけれども、そういったやつらを。
CD4とかCD25、CD4って英語で言って、CD25ってなんで日本語で言うかよく分からないですけど。
一般的にそうなの?
一般的にはCD4とかCD5とかって言って、CD25とかって日本の研究者で言ってる人って
そういったことが、やっぱり日本語で言ってるような気がするな。
ちょっとすいません、なんでかよく分からないですけど、ただ単に言いやすいからなのかなっていう気がしますけれども。
ちょっと話が逸れましたけれども、CD4はですね、どんなものかというと、
これはですね、司令官ですね、T細胞の中のヘルパーT細胞っていうのが持っているものになります。
これは司令官の役割のようなものでして、場所としては細胞の表面にあるんですけれども、
司令官なので通信機とかタブレットみたいな形のものだと思ってください。
受状細胞とか敵が来たよというふうに伝えてくれる情報を取ってくる細胞がいますけれども、
そういう敵が来たよという情報を受け取ると、この情報を受け取るためにタブレットとか通信機のようなものが必要になります。
それが受状細胞の情報に対してカチッとですね、アクセスできるような鍵みたいな形になってまして、
これで鍵がカチャンって合うとタブレットに、例えば大腸菌が来たよとか、外からコロナウイルスが来たよとか、
鍵がカチッと合うとタブレットに情報が映し出されるみたいな感じで司令が出せるようになるというようなものになります。
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これはですね、とにかくこういったものがCD4の役割ですね。
それで司令官だよということを表しているということになります。
CD25はですね、Tレグが持っているものになるんですけれども、
これは司令官がですね、そういった指令を受け取るとですね、
あと他の細胞もそうなんですけれども、いろいろなところで敵が来たよというふうになると、
免疫細胞にお前ら頑張れというような形でですね、敵が来ているからガンガン戦ってくれよというような形で、
栄養ドリンクみたいなものをですね、どんどんどんどん外に放出するんですね。
それがIL-2という物質になるんですけれども、
そのIL-2がガンガン出ていると、普通の免疫細胞はですね、活性化して、
それでどんどん分裂して増えたりとかして敵に立ち向かおうとします。
これが出過ぎると自己免疫疾患が起こってしまうので、
T-REGはですね、これが出過ぎているなというふうになると、
このIL-2をどんどん受け取って体内に取り入れて消化してしまうという形で、
IL-2の濃度が体内で高まりすぎないように調節してくれています。
そのためにCD25というのはIL-2を吸い取る掃除機みたいなものだと思ってください。
はい。
そんな形でCD4とCD25というのはそういう役割がありますよということになります。
はい。
CD4とCD25を持っているということは、ちょっとまとめると、
T-REGはこの2つを持っているという形なので、司令官の資格があるよと。
そして免疫が暴走しすぎないように栄養ドリンクを吸い取るような掃除機も持っているよというような
そういう役割を持っていますよということになります。
ここでですね、このT-REGがCD4ポジティブでCD25ポジティブという話なんですけれども、
実はですね、もう1つCD4ポジティブでCD25ポジティブの細胞というのがいます。
そうするとですね、これがT-REGなのかそれ以外の細胞なのかというのを見分けるというのは、
これだけでは不十分だということになります。
そのCD4ポジティブ、CD25ポジティブのT-REGでない細胞なんですけれども、
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これはですね、エフェクターTセル、T-REGに対抗した言い方で言うとTEFって言います。
TEFF。
対抗した言い方があるんですね。
逆した言い方。
レグレトリーTセルに対してエフェクターTセルですね。
で、T-REGに対してTEFFという言い方があるんですけれども、略してですね。
で、これはですね、ヘルパーT細胞ですね。
司令官役のT細胞というのがいますよと。
これはCD4ポジティブだけですね。
CD25は出ていないやつらなんですけれども、
これがですね、敵を見つけて、やる気出せみんなという形でブチ切れるんですね。
ブチ切れて活性化されると、CD25を表面に出してきます。
CD25はT-REGの場合は掃除機として使われると言いましたけれども、
IL-2というやる気物質ですね。
これを吸着させて、自らの中でやる気スイッチを押すためのものなんですね。
IL-2を取り入れるための口が開くという感じになるんですけれども、
それがCD25なんですね。
で、T-REGはCD25にIL-2がひっつくと、
速やかにこのIL-2を自分の細胞内に取り入れて、IL-2を壊してしまうんですけれども、
これはIL-2をひっつけたままになるという感じですかね。
それでやる気スイッチが入るような状態になります。
テフは?
T-REGはIL-2を取り込んで無効化しちゃうけど、
テフはそれを自分のやる気に使っちゃうという感じになります。
なので、CD25というのはやる気を吸い取るためにも使うし、
やる気を出させるためにも使うという感じなんですけれども、
両方で使うという感じですね。
IL-2を取り込むためのゲートみたいな?
そうですね、ゲートみたいなものなんですけれども、
それでT-CELLはエフェクターT-CELL、テフになるという感じですね。
それでブチ切れるという感じですね。
で、やる気を出しまくるという感じになります。
それで、
ヘルパーT細胞はエフェクターT-CELLに切り替わって、
CD4ポジティブでCD25ポジティブになってしまうと。
ただ、これは人間から見るとTレグなのか、
それともテフなのかが分からないよということで、
もっと完璧なマーカーが欲しいよねっていうような状態でした。
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2001年に白紙研究員として、
坂口研究室に加わった堀昌平さんという方が、
とある論文に注目します。
IPEX症候群という自己免疫疾患が、
FOXP3という遺伝子の異常によって起こっているということが分かったよという論文を見つけました。
IPEX症候群というのはどんな病気かというと、
Iがimmune dysregulation、免疫の調整ミス、
Pはポリエンドクリノパシー、日本語でいうとたくさんのホルモンの病気、
Eがエンテロパシー、腸の病気、
それからXがX-linkedということでX染色体につながったという頭文字を取って
IPEXというふうに言うんですけれども、
この症候群はどんな症状が起こるかというと、
重症の下痢、聴触感が起こります。
免疫細胞が自分の腸を攻撃して栄養が吸収できなくなるということが起こります。
あと一型糖尿病ですね。
通常は数年かけて進む糖尿病が生まれてから数日、それから数ヶ月で発症してしまう。
生まれてすぐに発症してしまうという形ですね。
これは免疫が水蔵を破壊してしまうために起こります。
あとひどい湿疹ですね。皮膚炎ですね。
全身の皮膚にも炎症が起こると。
というような形でこれを発症してしまったお子さんというのは入院時期に亡くなってしまいます。
さっき最後のIPEXのXリンクをとってX染色体につながったというふうに言いましたけれども、
基本、男子にしか起こりません。
というような病気です。
なんで男子にしか発病しないのかというふうに言うと、
性染色体って中学校で習うと思うんですけれども、
男はXY染色体という性染色体を持っていて、女の子はXX染色体を持っているというような形で、
性染色体で男女が分かれる。
男はYを持っているというところがポイントなんですけれども、
逆にX染色体というのは男の場合は1本しか持っていません。
女性は必ず1対2本持っているというような形になります。
男子にだけ起こる病気というのは結構他にもいろいろあるんですけれども、
男子にだけ起こる病気というのは大体X染色体上に乗っている遺伝子に異常がある場合に起こります。
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なぜかというとY染色体がほとんど遺伝子に乗っていないんですね。
X染色体だけ遺伝子が乗っているというような状態になるので、
Xが1個が駄目でも、女子の場合はもう1個の方が正常であれば大丈夫と。
男子の場合はX1本しか、お母さん側からしか引き継げないので、
それが異常だった場合は異常になってしまうということになります。
男の方がハゲが多いのは、ハゲの遺伝子もX染色体上にしかないからですね。
なので男はハゲになりやすいというのがあります。
アイペックス症候群に起こっている症状は、糖尿病や腸疾患や皮膚炎だったために、
もともとはそれぞれの臓器に何か異常があって起こっているのではないかと考えられていました。
これがX染色体上にリンクしているだろうということで、
免疫調節系、自己免疫疾患がいろんな場所で起こっているんだという風な形で考えられ始めたというようなところだったんですけれども、
それがこの論文で自己免疫疾患だよという風な形でまとめられて報告されたということになります。
そこからどういう風に調べていったのかというところなんですけれども、
ロバート・ウィルデンとシエル・ベネットというワシントン大学のシアトル子ども病院の研究員の人たちなんですけれども、
このアイペックス症候群の家計を調査するということをしました。
家計で患者さんの血液とか、それからご家族の血液なんかも集めてきて、
どこに遺伝子的な違いがあるのかというのをガーッと調べていったんですね。
それで最終的にフォクスP3遺伝子が壊れているということを見つけるわけなんですけれども、
X染色体上のフォクスP3遺伝子が壊れているよということを発見したということなので、
これに対して堀さんは気がついて、坂口先生とともに、
おそらく自己免疫疾患が起こっているということはTレグだろうと。
フォクスP3はTレグに関係する遺伝子なんじゃないかなという形で直感的に思って調べることにするという形になります。
ちなみにフォクスP3がアイペックス症候群の原遺伝子だというふうに、
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ロバート・ウィルデンとかシエール・ベネットさんは行き着くわけなんですけれども、
フォクスP3がなぜこの症状を起こしてしまうのかというところに関してのメカニズムは、
彼らは解明できませんでした。というのが、遺伝的に調べただけで、
免疫のことに対しては多分そんなに明るくなかったんですね。
なのでそこまでは調べきれずに、とりあえずここで論文にしてくれたという形になっているんだと思います。
それでこれは絶対Tレグだという形で坂口先生たちが調べ始めるということになります。
もう一つ、スカフィーマウスについてお話をさせていただきたいと思います。
1949年、第二次世界大戦直後のオークリッジ国立研究所というところで、
放射線が遺伝に与える影響を調べていた遺伝学者のウィリアム・ラッセルという方が、
研究用のマウスの群れの中に、オスのマウスで生後間もなくすぐ皮膚がカサカサになったり、
フケだらけのような形になって耳やしっぽが赤く張り上がって、
生後3、4週間で死んでしまうというマウスを見つけます。
これがフケだらけなので、フケだらけというのが英語で言うとスカフィーというらしいんですけれども、
これでスカフィーマウスというふうに名付けて、
これ変なマウスだねという形で報告されます。
ちなみにこのオークリッジ国立研究所というのは、いろんな研究をやられているんですけれども、
放射線が哺乳類にどういう影響を与えるのかというのを、
マウスに放射線を当てていろんな影響を調べるというようなことをしていた感じなんですね。
日本に原爆を落として、放射線というのがどれだけ恐ろしいものかというのをアメリカもよく知ったわけですよね。
広島と長崎に戦後すぐに研究員というか、現地調査員を派遣して、
いろんな放射線の影響を受けた人間の患者さんを見たりとか、死体を解剖したりとかして、
それでどういう影響があったのかというのを詳細に調べていたので、
それに対してさらにデータを保管するために、ここの国立研究所は、
マウスに放射線を当てていろんな実験をするということをやっていました。
国立研究所はアメリカ?
アメリカですね。
人体実験の延長線上みたいな感じで、ちょっと怖いなというところもありますけれども。
人理的にどうかというところは考えるところですね。
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ただその中からこういったスカフィーマウスというのが出てきたんだよという形になります。
これはその当時は報告だけされて、謎の病気を持っているマウスだなという感じで、
過形だけは維持されたという感じになっていました。
ラッセルという研究者は、オスのマウスだけにこの病気が現れて、
メスはその病気発症しないというような形なので、
血友病などと同じですね、さっきのハゲなんかもそうですけれども、
オスだけに出るということで、X染色体連鎖性の遺伝子であるだろうというふうに突き止めます。
ただ当時の技術では、なぜ死ぬのかというのが謎のままだったんですね。
いろんな仮説が立てられたんですけれども、顕微鏡を除くと、
リンパ球が自分の肺とか肝臓、そして腸などをめちゃくちゃに攻撃しているということが分かりました。
自己免疫疾患のひどい状態が起こっているということが分かったんですけれども、
なぜ免疫がこれほど暴走するのかというのは誰にも説明がつかなかったということですね。
1990年代に分子生物学がどんどん進化していきまして、
スカフィンの原遺伝子を探すということが始まります。
1991年にゴートフリーという方が、スカフィンマウスの症状が免疫の暴走であるということを決定づけます。
ここに連動して先に話したアメリカのメアリー・イ・ブラカウ・ハクシと、
フレッド・ラムズ・エル・ハクシ・ラが、X栓植体上の非常に狭い範囲に原遺伝子があることを突き止めて、
基本的にそれがFOXP3遺伝子だということを発表したという形になります。
このメアリー・イ・ブラカウ・ハクシとフレッド・ラムズ・エル・ハクシは、
坂口先生とともにノーベル賞を受賞されています。
FOXP3遺伝子の発見者ということですね。
ここからこの機能を解析しようということになるんですけれども、
2001年に坂口チームに加入しました堀昌平さんが、
この研究の先導に勝つわけですけれども、
人でもマウスでもFOXP3遺伝子の異常が自己免疫疾患を起こすと、
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さっきのスカフィーマウスもアイペックス患者さんも
FOXP3が壊れているということを突き止めましたので、
マウスでも人でも同じ症状がFOXP3が壊れることによって
自己免疫疾患が起こるということは、
これはTレグに関係しているかもというふうな形で解析を始めるわけですね。
FOXP3というのがTレグの文化と機能に重要な遺伝子なんではないかというふうな
仮説をまず立てます。
それで、これを証明していかないといけないというところで、
どういう実験をしたかといいますと、
CD4ポジティブの細胞をまず集めていきます。
ヘルパーT細胞とTレグの集団をまず集めてくると。
その後で、CD25がポジティブな細胞とネガティブな細胞ですね。
ヘルパーT細胞とTレグの集団にまず分けるということをします。
そこからリアルタイムPCRという手法を使って、
それぞれの細胞の中でFOXP3の遺伝子が働いているのか働いていないのか
というのを調べるということをしました。
リアルタイムPCRというのはコロナ検査でも使われた手法になるんですけれども、
あの時はコロナウイルスのゲノムのRNAですね。
コロナはRNAウイルスなのでRNAをゲノムとして持っているんですけれども、
それをDNAに変換してPCRという手法を使って増やしてやるということをするんですけれども、
その時にリアルタイムPCRという手法を使うと、
どれぐらいの量をそこにウイルスがいたのかというのを
量も測ることができるという形になります。
これと同じ手法でFOXP3遺伝子のメッセンジャーRNAという
FOXP3遺伝子がタンパク質に作られる時にですね、
DNAからまずメッセンジャーRNAという指令書が作られます。
そのメッセンジャーRNAが今度タンパク質向上に送られて、
それでタンパク質に変わると、
指令書の数だけタンパク質ができるということになるんですけれども、
なのでそのメッセンジャーRNAの細胞内のですね、
メッセンジャーRNAの量を調べてやると、
その細胞の中でどれぐらいタンパク質が作られようとしているのかというのが分かるんですけれども、
それをですね、CD25ポジティブの集団とネガティブの集団ですね、
CD25がある集団とCD25がない集団で、
FOXP3遺伝子の量がどれだけたくさんあるのか、
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それとも少ないのかというのを調べてみたということになります。
そうしたところですね、CD25ポジティブの集団では
FOXP3の遺伝子がたくさん細胞内に存在しているということが分かりました。
逆にネガティブの集団では全く存在していないよということが分かって、
非常にきれいな実験結果が出たという感じですね。
なのでこれは間違いなくFOXP3がTレグの中では何かしているだろうと。
さっきの問題に戻りますと、外見が同じですね。
エフェクターTセルですね。
これはですね、CD4ポジティブのヘルパーT細胞が活性化した状態です。
なので、まずネガティブのCD4ポジティブでCD25がネガティブの集団に対して活性化してやります。
活性化してやるとシャキーンとCD25が出てくるので、
このCD25が出てきたエフェクターTセルに対して
FOXP3が出ているかどうかというのを調べてみました。
この頃ですね、これも出てなかったんですね。
なのでFOXP3はTレグだけに出てくるということが証明できましたよということで、
もうこれがですね、完全なTレグのマーカーとして使えるという形になりました。
めでたしめでたしという感じですね。
という形で、このFOXP3遺伝子がTレグになるために必要なんだなということで
坂口先生たちはさらに次の実験をします。
それはですね、FOXP3遺伝子をCD4だけがポジティブの細胞の中に入れてやって
無理やりTレグ化させれるのかどうかという実験をするんですね。
そうしたところですね、遺伝子を導入して出来上がった細胞は
もうまるでTレグのような振る舞いを見せてくれたそうで、
じゃあここで自己免疫疾患を起こしたマウスに
この人工Tレグを掘り込んでやったら
そうした自己免疫疾患が止まるのかどうかという実験をします。
そうしたところですね、これも見事に止まったんですね。
という形で、これはですね、すごい結果が出たなということで
速やかに論文にまとめて、サイエンスという科学雑誌に投稿したところですね。
これが2003年の2月14日に掲載されることになります。
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サイエンスというのはなかなか資金の高い雑誌で、
ここに論文が載るというのはなかなか大変なんですね。
なので、論文を読んだ茶読館というんですけど、
その分野に明るい科学者の人たちにその論文が配られて、
それに対してこういう実験が足りてないんじゃないかとか、
やりとりがスタートするんですけれども。
そんなのでですね、なかなか載せてもらえないとかですね、
それとか全然別に新しいことじゃないから、これ載せないよとかですね、
注目するような内容じゃないから載せないよというような形で
リジェクトされるとか、というのがしょっちゅう起こるわけですけれども、
坂口先生はですね、先に挙げた柴区先生のおかげで、
ちょっと有名になってきてまして、
坂口が出したT-REGの論文であれば、
ちょっとこれは注目しないといけないということで、
茶読も非常に早く進んだみたいで、
1回の追試実験だけでですね、すぐ載せてもらえるということになったそうです。
はい。
実はですね、このアイペックス商工群の論文が出てきた時にですね、
坂口先生のチーム以外にもですね、
FOXP3とT-REGが関係あるだろうというふうに考えたチームがいたみたいなんですね。
なんですけれども、坂口先生たちの方の論文の方が、
この2003年の2月14日ですね、バレンタインデーの日に載せることができまして、
ライバルチームはですね、その論文をですね、
3月3日にNature Immunologyという別の雑誌に出したらしいんですけれども、
近差でですね、負けたっていうことになります。
なかなか、すごい10日ぐらいの違いでって感じですよね。
っていうような形で、勝てたっていうことになりますね。
で、この論文はですね、現在でも引用され続けてまして、ちょっと調べたんですけれども、
引用件数はですね、14,000件ありますという形なんですが、
これがどれぐらいすごいことかっていうとですね、
科学論文の世界ではですね、10回引用されれば読まれている論文かなっていう形ですね。
100回引用されたら名作、論文として名作だというふうな形です。
1000回を超えればですね、その分野の教科書と言われるような感じなんですけれども、
14,000件引用された論文っていうのはですね、論文の中の0.01%らしいですね。
だから1万本に1本っていうような形の驚異的な数字ですね。
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しかもこれ発表から20年以上経った今でもですね、毎年引用されてますので、
もうとてつもない論文家だなという形になります。
このですね、成果が評価されてついにノベル賞を取ることになるということになります。
本当にですね、このTレグがいるだろうというふうな形で1995年に論文で発表してからですね、
この2003年の論文が出て、それがノベル賞の決定打になるというような形になりますけれども、
その2003年の論文が出てですね、それから本当もう何十年も経って、
ようやくですね、2025年の今ですね、今というか今2026年になっちゃいましたけれども、
その2025年、去年ですね、先生はついに実力が評価されてノベル医学生理学賞を受賞されたという形で、
先にも話した通りですね、同時に受賞したのがFOXP3遺伝書ですね、
スカフィーマウスの方から発見した2人ですね、メアリー・ブラウンカウ博士とフレッド・ラムステル博士のこの2人がですね、
同時に受賞したということになります。
というところで本日はですね、終わりにしたいと思うんですけれども、無事ノベル賞をとれましたよというところになります。
おめでとうございます。
おめでとうございます。
ありがとうございました。
ありがとうございました。