「薬をやめる前に」LDL は目撃者か実行犯か・副作用の 9 割は薬のせいではない？・主治医に聞く 5 つの質問 #85

松田干城

Host

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要約NOTE記事> 悪玉コレステロールが高いと言われました...｜薬をやめる前に確かめる5つのこと

エピソードの要約

　悪玉コレステロールは目撃者か犯人か・副作用本当に薬のせい？医者さんにしたい質問

　本日のテーマ　「薬をやめる前に」

　あゆみアナウンスメント　「産休から復帰」

　干城アナウンスメント　「一般社団法人日本バイオハッキング協会を設立」

　結論を先に言います　「人任せにしない」

　テスト 1 前向き研究　「90 万人、どの年代でも」

　テスト 2 手口の違う薬　「同じ 1 本の線」

　テスト 3 自然のくじ引き　「メンデルランダム化」

　目撃者だった HDL　「善玉は現場で働いていたか」

　運び屋の正体　「トラックの台数（ApoB）」

　薬はどれだけ効くのか　「100 人の村で、5 年に 4 人」

　よく回ってくる 1 本目　「入院患者の LDL は高くなかった」

　よく回ってくる 2 本目　「高齢者は高い方が長生き？逆の因果」

　副作用は本当か？　「27% と 27%」

　知っているかどうか　「盲検とノセボ」

　SAMSON 試験　「本物・偽薬・空っぽの瓶」

　やめた人に何が起きたか　「デンマーク 67 万人」

　遺伝で分かること 1　「家族性高コレステロール血症は 300 人に 1 人」

　遺伝で分かること 2　「Lp(a) は親から受け継ぐ」

　日本の目安　「10 年リスクで目標が決まる」

　確かめ方 5 つと主治医に聞く 5 つ　「人任せにしない」

対談中に話した話題

アムステルダムでお会いしましょう！> Hololife Summit Amsterdam（11 月 14・15 日、Sugar Factory）
エピソードの文字起こし> Listen.styleで活字で読みたい
ウェルビーイングとバイオハックの未来を探る！> ホロライフジャパンの無料Discordコミュニティが登場
より良い自分、より良い世界へ> ホロライフサミットについて
本エピソードの要約NOTE記事> 薬をやめる前に読むメモ｜LDL は目撃者か実行犯か
タテキが立ち上げた一般社団法人> 日本バイオハッキング協会

タテキが基調講演した神戸のポップアップシティ> 世界のバイオテックが神戸に集う未来テックシティ
「スタチンよりオレオクッキー？」前回のコレステロール回> #37 コレステロール

本エピソードで取り上げた記事や内容のリソース・文献・引用

既往症のない約 90 万人を追った 61 の前向き研究で、総コレステロールが低いほど虚血性心疾患死が少なく、40 代から 80 代まで同じ向きの関連> 年齢・性別・血圧別にみた血中コレステロールと血管死亡：61 の前向き研究・55,000 血管死の個人データメタ分析
遺伝・疫学・試験の 3 系統がそろい、LDL は目印ではなく動脈硬化性心血管疾患の原因という欧州動脈硬化学会の結論。手口の違う下げ方もほぼ同じ直線（例外は CETP 阻害薬）> LDL は動脈硬化性心血管疾患の原因である。1. 遺伝・疫学・臨床研究からのエビデンス（欧州動脈硬化学会コンセンサス声明）
生まれつき HDL が高くなる遺伝子変異でも心筋梗塞は減らず（オッズ比 0.99）、HDL を上げれば一律に減るとは言えないという結果> 血漿 HDL コレステロールと心筋梗塞のリスク：メンデルランダム化研究
中性脂肪を下げる変異も LDL を下げる変異も、ApoB 濃度が 10 mg/dL 低いごとの冠動脈疾患オッズ比はほぼ同じ（0.771 と 0.773）。便益は ApoB の減少量に比例する可能性> 中性脂肪を下げる LPL 変異と LDL-C を下げる LDLR 変異の冠動脈疾患リスクとの関連
26 試験・17 万人で、LDL 1 mmol/L 低下あたり主要血管イベント 22% 減、全死亡 10% 減。スタチン対対照の 21 試験では年間発生率 3.6% 対 2.8%> LDL コレステロールをより強く下げることの有効性と安全性：26 の無作為化試験・17 万人のデータのメタ分析
心臓病の既往がなくコレステロールが高めの日本人 7,832 人で、食事療法にスタチンを足すと平均 5.3 年で冠動脈疾患が相対 33% 減（絶対差は換算で 100 人に 1 人弱）> 日本におけるプラバスタチンによる心血管疾患の一次予防（MEGA 試験）：前向き無作為化比較試験
冠動脈疾患で入院した 136,905 件の LDL 平均は 104.9 mg/dL で、ほぼ半数が 100 mg/dL 未満。著者は、より低い LDL 目標への指針改訂を支持し得ると結論> 冠動脈疾患で入院した患者の脂質値：Get With The Guidelines の 136,905 入院の分析
60 歳以上を対象にした観察研究の系統的レビューで、全死亡を報告した 28 コホート中 16 で LDL が高い方が死亡が少ない逆の関連（うち 14 で有意）> 高齢者における LDL コレステロールと死亡率の関連の欠如または逆相関：系統的レビュー
二重盲検 19 試験・12 万人で筋肉の症状はスタチン群 27.1%、偽薬群 26.6%。差はおおむね 1 年目に限られ、筋症状の報告の 90% 以上は薬が原因ではないという推定> スタチン療法が筋症状に及ぼす効果：大規模・無作為化・二重盲検試験の個別参加者データメタ分析
同じ試験で、薬が本物か知らない盲検期は筋肉の訴えに差がなく（ハザード比 1.03）、非無作為化の非盲検延長期では差（1.41）> ASCOT-LLA において非盲検のスタチン治療とは関連し、盲検では関連しなかった有害事象：無作為化二重盲検プラセボ対照試験とその非無作為化・非盲検延長期
副作用で薬をやめた 60 人が本物・偽薬・空の瓶を各 4 か月、計 12 か月試し、症状の増分の 9 割は偽薬でも出た（ノセボ比 0.90）> 副作用を評価するためのスタチン・偽薬・無治療の n-of-1 試験
デンマークの 67 万人で、スタチンに否定的な報道は早期中止と関連し、早くやめた人は心筋梗塞（ハザード比 1.26）と心血管死（1.18）が多いという観察の関連> スタチンに否定的な報道はスタチン服薬の継続を減らし、心筋梗塞と心血管死を増やす：全国規模の前向きコホート研究
家族性高コレステロール血症は日本でも約 300 人に 1 人。未治療の LDL 250 mg/dL 以上は単独で強く疑い、ヘテロ接合体ではスタチンが第一選択> 成人家族性高コレステロール血症の診断・治療ガイドライン 2022
Lp(a) を高くする LPA 遺伝子の変異は冠動脈疾患と関連し（オッズ比は 1 つで 1.51、2 つ以上で 2.57）、Lp(a) 濃度で調整すると消える関連> Lp(a) リポ蛋白濃度および冠動脈疾患と関連する遺伝子変異
10 年以内の発症確率で低・中・高リスクに分け、LDL の管理目標（努力目標）を 160・140・120 mg/dL 未満、二次予防は 100 未満（一部は 70 未満）とする日本の指針> 動脈硬化性疾患予防ガイドライン 2022 年版（日本動脈硬化学会、英語版）

同じ SAMSON 試験の詳細な解析（症状の点数、中止と再開の内訳。上の NEJM 通信の補助資料）> スタチン・偽薬・無治療のクロスオーバー試験における副作用のパターン
遺伝的に CRP が高い人で冠動脈疾患は増えておらず（相対リスク 1.00）、CRP そのものは原因ではなく目印という結果> C 反応性蛋白（CRP）と冠動脈疾患の関連：個人参加者データに基づくメンデルランダム化解析
茨城県の 9 万人で、LDL がとても低い人は脳実質内出血による死亡が多かったという観察の関連（264 例）> LDL コレステロール濃度と脳実質内出血による死亡：茨城県健康研究
何百万の変異を足した多遺伝子スコアの上位 8% は、先行研究の家族性高コレステロール血症の変異と同程度に冠動脈疾患の有病オッズが高いという英国データ> 一般的な疾患のゲノムワイド多遺伝子スコアは、単一遺伝子変異と同等のリスクをもつ人を特定する
4 試験を遺伝的リスクで層別した二次解析で、リスクが高い群ほどスタチンによる相対リスク低下が大きい（13%・29%・48%）> 遺伝的リスク、冠動脈疾患イベント、スタチン治療の臨床的便益：一次予防・二次予防試験の解析
APOE ε4 と冠動脈疾患の関連はわずかで有意でなく（オッズ比 1.06）、ε2 は 0.80 という大規模メタ分析> アポリポ蛋白 E 遺伝子型と脂質値および冠動脈リスクの関連
生まれつき LDL が低い人でアルツハイマー病やパーキンソン病が増える証拠はなし（デンマーク 11 万人、信頼区間は広い）> 低 LDL コレステロール、PCSK9・HMGCR の遺伝子変異とアルツハイマー病・パーキンソン病のリスク：メンデルランダム化研究

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サマリー

LDL（悪玉コレステロール）は心筋梗塞などの原因なのか、単なる目撃者なのかを、前向き研究、薬による介入、メンデルランダム化の3方向から検討する。HDL（善玉コレステロール）は遺伝的に高くても心筋梗塞を減らさず、ApoBを持つ粒子の数が重要かもしれないと説明する。LDL低下薬は相対リスクでは大きく見えても、5年間で100人中およそ4人、国内の一次予防試験では約1人を防いだという絶対リスクも示される。入院患者や高齢者の観察データでLDLが低い人の死亡が多いように見える結果には、病気や虚弱が先にあった可能性という逆因果がある。スタチンの筋症状は盲検試験で偽薬とほぼ同程度だった一方、まれで重い副作用はあり、症状を軽視せず医師に相談すべきだと話す。SAMSON試験では本物の薬だけでなく偽薬や空の瓶でも症状が出て、薬を知っていることによるノセボの影響が示された。家族性高コレステロール血症は日本でも約300人に1人、Lp(a)も遺伝的リスクに関わるため、家族歴や検査を確認するよう勧める。最後に、日本のガイドラインの目標値、研究の種類や相関と因果、盲検の有無などを確認し、薬を始める・やめる判断を人任せにせず主治医と考える5つの確認点をまとめる。

薬をやめる前に、LDLは原因かを考える